SCLEROZĂ LATERALĂ AMIOTROFICĂ

Scleroza laterală amiotrofică este o boală nueordegenerativă progresivă care implică afectarea atât a neuronului motor central cât şi a celui periferic.

Degenerarea afectează tracturile corticospinal şi corticobulbar precum şi neuronii din cornul anterior medular şi cei motori de la nivelul nervilor cranieni. Semnele de afectare a neuronului motor central (NMC) sunt hiperreflexia, semnul Babinski şi creşterea tonusului muscular în timp ce afectarea neuronului motor periferic (NMP) se manifestă prin hipotonie, hiporeflexie, crampe musculare şi fasciculaţii.

Frecvenţa bolii

Incidenţa anuală a bolii este de 1-3/100 000 locuitori în timp ce prevalenţa se apropie de 4-8/100 000 locuitori. Vârsta medie la care este diagnosticată este de 56 ani în cazul formei sporadice, la vărsta de 80 ani incidenţa standardizată la bărbaţi este de 10,2/100 000 şi de 6,1/100 000 la femei.

SLAeste mai frecvent întâlnită în populaţia albă faţă de cea de culoare (1,6/1) şi în zona Pacificului de sud unde incidenţa SLA, bolii Parkinson şi a demenţei este crescută.

Aspecte genetice

10% din cazuri sunt forme familiale care pot fi clasificate pe baza modului de transmitere, a genei specifice şi a locusului pe cromozom, majoritatea cazurilor fiind însă sporadice.

Transmiterea Autozomal Dominantă (AD)

ALS1: determinată de peste 100 de mutaţii produse la nivelul genei SOD1 (care codifică superoxid dismutaza Cu-Zn) întâlnite la 20% din formele familiale de SLAşi la ~3% din formele sporadice de SLA, la acestea din urmă probabil ca urmare a unei penetranţe incomplete, a unui istoric familial incomplet determinat sau a unei mutaţii de novo.

ALS4 (forma juvenilă cu transmitere AD şi fără afectare bulbară): debutează la adolescenţă şi are o evoluţie lungă, posibil toată viaţa manifestându-se clinic prin semne de afectare a NMC, atrofii musculare distale şi sensibilitate normală. Se asociază cu mutaţii produse la nivelul genei SETX care codifică proteina senataxin care are un posibil rol în procesarea ARN.

ALS6: debutează la 37-66 ani (în medie 50 ani), cu afectarea membrelor inferoare şi semne bulbare cu o evoluţie de 3-20 ani. Studii recente au găsit la pacienţii cu această formă afectarea cromozomului 16q12 şi mai recent 9p. Studii viitoare urmează să confirme această afectare cromozomială şi să identifice gena cauzatoare.

ALS7: a fost identificată la părinţii heterozigoţi având probabil o penetranţă incompletă.

Transmiterea Autozomal – Recesivă (AR)

ALS2: gena este situată pe cromozomul 2 (2q33-q35) şi codifică proteina alsin cu rol în prezent necunoscut.

Transmitere legată de X

S-a identificat o presupusă genă X-ALSpe baza unui model la animale care au experimentat această mutaţie. Evoluează cu afectarea VMC şi NMP debutul fiind mai precoce la bărbaţi, de obicei în jurul vârstei de 20 ani.

Formele sporadice de SLA

Se întâlnesc la 90% din cazurile de SLAla indivizi fără istoric familial. Etiologia acestor cazuri se consideră a fi multifactorială. S-a presupus fără a putea fi demonstrată existenţa unei combinaţii dintre stresul oxidativ, toxicitatea glutamatului, disfuncţia mitocondrială, inflamaţie şi apoptoză. Altă ipoteză: mutaţia la nivelul factorului vascular endotelial de creştere. Studii recente au asociat formele sporadice de SLAcu polimorfismul unei nucleotide (SNPs) la nivelul genei PONlocalizată pe cromozomul 7q.

Factorii de mediu incriminaţi în determinarea SLAar fi: expunerea la mercur, mangan, insecticide, erbicide, substanţe cu rol de ferilizare în asociere cu factori fizici şi alimentari.

Semne clinice

Vărsta medie de debut în formele sporadice este de 56 ani în timp ce la formele familiale de 46 ani. În formele sporadice bărbaţii sunt mai afectaţi decât femeile iar debutul este mai precoce. Durata bolii este în medie 3 ani dar poate varia semnificativ. Moartea survine de obicei datorită afectării musculaturii respiratorii. Când debutul se produce înaintea vârstei de 55 ani evoluţia bolii este mai lungă independent de sexul persoanei afectate. Indivizii diagnosticaţi cu SLAdupă vârsta de 80 ani trăiesc în medie cu 1,7 ani mai puţin decât cei diagnosticaţi înainte de 80 ani.

Debutul este mai frecvent cu afectarea membrelor superioare şi mai puţin cu semne bulbare. Forma familială debutează mai frecvent cu afectarea membrelor inferioare. Tipic pacienţii prezintă deficit motor focal asimetric la nivelul unui membru, distal urmat de fasciculaţii, crampe musculare care în timp se extind şi la celălalt membru. Afectarea bulbară se manifestă prin dizartrie şi disfagie. Un element de diagnostic pentru SLAcare nu se mai întâlneşte în alte afecţiuni îl constituie prezenţa hiperreflectivităţii osteotendinoase în regiunea cu atrofie musculară fără modificări ale sensibilităţii. Musculatura oculară nu este afectată.

În raport cu topografia deficitului motor au fost descrise următoarele subtipuri de SLA: paralizia progresivă bulbară (evoluează cu tulburări de vorbire şi de deglutiţie), atrofia musculară progresivă, scleroza laterală primară, forma juvenilă de SLA.

Afectarea frontotemporală: demenţa frontotemporală – evoluază cu păstrarea memoriei, dezinhibiţie socială, distractibilitate, deficite cognitive în domeniul atenţiei, abstractizării, planificării şi rezolvării problemelor cu păstrarea percepţiei şi funcţiilor spaţiale. Limbajul poate fi afectat la cei cu afazie progresivă. 5% din cei cu formă familială au demenţă frontotemporală.

Alte simptome mai rar întâlnite: tulburări senzoriale, disfuncţii sfincteriene, mişcări oculare anormale, mişcări involuntare şi disfuncţii cognitive.

Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic

Diagnosticul se stabileşte pe baza semnelor clinice, electromiogramei şi prin excluderea altor afecţiuni cu simptomatologie similară. Odată diagnosticul stabilit se poate efectua testul genetic pentru identificarea prezenţei genei SOD1 la cei cu un istoric familial pozitiv sau incomplet în vederea clarificării modului de transmitere.

• Diagnosticul clinic: criteriile ELEscorial pentru diagnosticul SLAsunt folosite mai mult pentru selecţia pacienţilor implicaţi în studii şi mai puţin în practică.

• Diagnosticul EMG: evidenţiază implicarea NMP în regiunile clinic afectate

• Diagnosticul patologic: degenerarea şi pierderea motoneuronilor din coarnele anterioare medulare şi din nucleii motori ai nervilor cranieni VII, X şi XIşi cel mai frecvent nucleul hipoglosului, pierderea axonală cu diminuarea tecii de mielină la nivelul tracturilor corticospinale lateral şi anterior; degenerarea tracturilor corticospinale şi corticobulbare sunt evidenţiate la nivelul capsulei interne şi pedunculilor cerebrali din mezencefal

• Teste genetice moleculare: identificarea SOD1 la cei cu SLAcare au un alt membru al familiei afectat, testarea ALS2 la cei cu rude cu SLAjuvenilă, testarea ALS8 la cei cu simptome clinice, teste moleculare genetice pentru alte forme genetice de SLAnu sunt disponibile

• Teste neuroimagistice: RMNfucţional, Tomografia cu emisie de pozitroni, Rezonanţa magnetică spectroscopică- evidenţiază anomaliile corticale din SLAce se extind şi în afara cortexului motor

• Stimularea magnetică transcranială arată o hiperexcitabilitate a cortexului motor încă de la debutul SLA, probabil corelat cu toxicitatea glutamatului.

Sfat genetic

SLApoate fi transmisă autozomal dominant, autozomal recesiv sau recesiv legat de X. Riscul de recurenţă depinde de modul de transmitere.

Testarea adulţilor asimptomatici cu risc pentru mutaţiile SOD1 şi VAPB este controversată datorită penetranţei incomplete, incapacităţii de a stabili vârsta debutului şi lipsei măsurilor profilactice. Datorită individualizării testelor predictive pentru efectuarea lor se recomandă consultarea unui specialist genetician şi a unui psiholog pentru a obţine un consimţământ informat. Nu s-a stabilit încă un protocol exact de testare.

Testarea persoanelor cu risc în periada copilăriei: prin consens s-a stabilit că persoanele asimptomatice cu vârsta sub 18 ani nu vor fi testate datorită implicaţiilor etice, legale şi psihosociale ale acestor testări genetice la copil şi adolescent şi pentru că nu este disponibil un tratament preventiv.

Diagnosticul prenatal

Este posibil prin analiza ADNextras din celulele fetale, fie prin amniocenteză la 15-18 săptămâni, fie din vilozităţile coriale la 10-12 săptămâni. Important este ca mutaţia genetică care cauzează SLAsă fie identificată în familie înaintea efectuării testului prenatal.

Evoluţie şi prognostic

Evoluţia bolii este progresivă, nefavorabilă, 50% din pacienţi decedând la 3 ani de la debutul bolii, iar 90% în primii 6 ani de la debut.

Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire

Metode de evaluare şi de urmărire: scale globale pentru SLA(teste clinice), testarea forţei musculare, teste electrofiziologice, evaluarea calităţii vieţii

Tratamentul este paliativ constând din măsuri suportive pentru îmbunătăţirea calităţii vieţii pacientului.

Tratament medicamentos: agenţi antiglutamatergici (Rilozol), neurotrofice (IGF1, factori neurotrofici), antioxidanţi, blocanţi ai canalelor de calciu, imunosupresive, interferon, agenţi antivirali, creatina şi tratament simptomatic (agenţi anticolinergici, antidepresive triciclice, antispastice).

Folosirea cârjelor, scaunelor cu rotile, modificarea mobilierului din băi.

Pregătirea adecvată a alimentelor (îngroşarea lichidelor, alimentele solide preparate ca piureuri), gastrostomă percutanată endoscopică pentru alimentare şi hidratare adecvată, managementul nutriţional constituie un factor important de prognostic al bolii.

Kinetoterapie cu exerciţii de intesitate moderată, individualizate, pentru trunchi şi membre – reduc spasticitatea.

Ventilaţia asistată noninvazivă începută de la apariţia semnelor bulbare creşte rata supravieţuirii.

Îmbunătăţirea comunicării prin folosirea tăbliţelor cu literele alfabetului sau a computerelor dotate în prezent cu tastatură comandată prin mişcări oculare.

Folosirea unei doze mic de radiaţii asupra glandelor salivare submandibulare poate reduce hipersalivaţia, aspirarea salivei secretate în exces, folosirea agenţilor mucolitici.

Alte terapii utilizate: suplimentarea dietei cu vitamine(E, C, B), seleniu, zinc, coenzima Q, beta-caroten, N-acetilcisteină, L-metionină, selegilin, preparate naturiste cum ar fi ginseng, gigko biloba – nu au fost evidenţiate îmbunătăţiri evidente.

Kinetoterapia şi terapia ocupaţională pot menţine mobilitatea pacientului şi implicit independenţa acestuia. Folosirea tehnologiei computerizate adaptate poate facilita comunicarea scrisă şi verbală.